Modelagem molecular comparativa da enzima Adenilsuccinato Sintetase (ADSS) do parasito Schistosoma mansoni

Abstract

A esquistossomose (barriga-d'água) é uma doença parasitária, crônica e que afeta cerca de 240 milhões de pessoas em todo mundo. O tratamento atual se resume na administração de um único fármaco, o praziquantel. Entretanto, seu uso extensivo culminou em baixas taxas de cura e casos de resistências do parasito a esse medicamento foram reportadas. Nesse contexto torna-se relevante a busca por novos fármacos contra a esquistossomose. O Schistosoma mansoni, parasito causador da doença, não possui a via de sí­ntese de purinas, por isso depende integralmente da via de salvação de purinas para seu suprimento dessas bases. Diante disso, esta via tem sido citada como alvo potencial para o desenvolvimento de novos fármacos contra a doença. O presente estudo teve como objetivo predizer a conformação da estrutura tridimensional da enzima adenilsuccinato sintetase (ADSS) que participa do metabolismo de purinas do parasito. A predição da estrutura foi obtida por meio da técnica de modelagem molecular comparativa, através de programas computacionais. A construção do modelo foi realizada pelo servidor Swiss-Model, enquanto a visualização, análise e validação da estrutura pelos softwares PyMol e PROCHECK. Para construir o modelo, sequencias semelhantes foram identificadas no Protein Data Bank e a estrutura da ADSS humana complexada com GDP foi selecionada como molde. As avaliações do modelo gerado demonstraram uma qualidade satisfatória e o modelo obtido mostrou que a estrutura tridimensional da ADSS do esquistossomo é conservada em relação à ADSS humana, com algumas substituições importantes ocorrendo na região do local de ligação do GDP: Ala423 por Lis447 e Ile365 por Val339. Com o intuito de se obter um inibidor seletivo à enzima do parasito e não efetivo quanto à enzima de humanos essas substituições sugerem que estudos de docagem sejam realizados para a seleção de inibidores especí­ficos para a enzima ADSS do parasito para posterior testagem através de cinética enzimática.